ABSTRACT
Escherichia coli es una de las bacterias anaerobias facultativas más predominantes en el intestino, siendo, en la mayoría de los casos, inocua para el huésped. Existen cepas que traslocan al torrente sanguíneo causando enfermedades extraintestinales como infecciones urinarias, septicemia y meningitis. Dentro de éstas se encuentran las cepas uropatogénicas (Uropathogenic Escherichia coli: UPEC), que secretan varios factores de virulencia. Estos últimos incluyen: toxinas, sistemas de adquisición de hierro, adhesinas y antígenos capsulares. Las principales toxinas secretadas son: alfa-hemolisina (HlyA) y el factor necrotizante citotóxico 1 (CNF-1). En esta revisión se presenta una descripción exhaustiva de HlyA, incluyendo su síntesis, maduración y exportación desde la bacteria. La acilación de la proteína en dos residuos internos de lisina la convierte en una toxina muy virulenta al exponer regiones intrínsecamente desordenadas que son esenciales en diferentes pasos del mecanismo de acción de la misma. Específicamente, la exposición de estas regiones está involucrada en interacciones proteína-proteína dentro del proceso de oligomerización. La formación del oligómero es responsable de la permeabilidad inducida en las células blanco. Finalmente, basado en los conocimientos acerca de las características estructurales y funcionales de HlyA, se presentan potenciales usos de HlyA en terapias basadas en toxinas.
Escherichia coli is one of the predominant species of facultative anaerobes in the human gut, and in the majority of the cases it is harmless to the host. Some strains of this species can translocate to blood and cause infection such as urinary infection, septicemia and meningitis. These are the uropathogenic E. coli strains (UPEC) that secrete a number of virulence factors. The latter include a number of secreted toxins, iron-acquisition systems, adhesins, and capsular antigens. Secreted toxins include HlyA, the cytotoxic necrotizing factor-1 (CNF-1). In this review an exhaustive description of the toxin has been delineated, including its synthesis, maturation, and export from the bacteria. The acylation of the protein at two internal lysine residues gives the toxin its virulence, by exposing intrinsic disordered regions that are essential in different steps of the toxin's mechanism of action. The further exposure of regions involved in the protein-protein interaction within the oligomerization process is responsG-ible for the permeability induced in all the target cells. Based on the already known structural and functional characteristics of HlyA, the potential use in toxin-based therapy is presented.
Escherichia coli é uma das bactérias anaérobias facultativas mais predominantes no intestino, sendo na maioria dos casos inócua para o hóspede. Há cepas que passam ao torrente sanguíneo causando doenças extraintestinais como infecção urinária, septicemia e meningite. Dentro destas se encontram as cepas uropatogênicas (Uropathogenic Escherichia coli: UPEC) que secretam varios fatores de virulência. Estos últimos incluem: toxinas, sistemas de aquisição de ferro, adesinas e antígenos capsulares. As principais toxinas secretadas são: alfa hemolisina (HlyA) e o fator necrotizante citotóxico 1 (CNF-1). Nesta revisão apresenta-se uma descrição exaustiva de HlyA incluindo sua sintese, seu amadurecimento e exportação a partir da bactéria. A acilação da proteína em dois residuos internos de lisina a transforma numa toxina muito virulenta ao expor regiões intrinsecamente desordenadas que são essenciais em diferentes passos do mecanismo de ação da mesma. Especificamente, a exposição destas regiões esta envolvida em interações proteína-proteína dentro do processo de oligomerização. A formação do oligômero é responsável pela permeabilidade induzida nas células alvo. Finalmente, com base nos conhecimentos acerca das características estruturais e funcionais de HlyA, apresentam-se potenciais usos de HlyA em terapias baseadas em toxinas.
Subject(s)
Escherichia coli/metabolism , Hemolysin Proteins/biosynthesis , Hemolysin Proteins/metabolism , Bacterial Toxins , Hemolysin Proteins/physiology , ImmunotoxinsABSTRACT
Many infectious bacteria export soluble proteins which can damage the plasma membrane of eukaryotic cells. Most often they are directed against leukocytes for the purpose of reducing the immune response of the host. In some cases, these toxins are also hemolytic. It has been proposed that both leukotoxic and hemolytic activities could derive from the pore formation in the membranes of the attacked cells. The study of these molecules is not only important from the point of view of basic studies to determine the mechanism of action, but also for potential application in biotechnology and medicine. These molecules increase the cell susceptibility to chemotherapy and also can be employed to destroy specifically cancer cells. On the other hand, it is possible to incorporate toxin molecules in liposomes, transforming them in to biosensors or as controlled drug delivery systems. This aspect has not been extensively explored in Escherichia coli alpha-hemolysin, in which the presence of different functional and structural domains in this molecule could be taken advantage of.